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studi pediatrici negli Stati Uniti e Unione europea: alcune aziende farmaceutiche ancora mancanti termine Sintesi Nonostante l'esistenza di una legislazione negli Stati Uniti e l'Unione europea mandato lo svolgimento di studi su pazienti pediatrici di nuovi farmaci, un piccolo ma non trascurabile numero di sponsor non riescono a effettuare tali prove in modo tempestivo. Peter Charlish guarda la portata del problema. La legislazione è a posto su entrambi i lati dell'Atlantico per garantire che le sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci sono effettuate in età pediatrica e soggetti adulti. Mentre questo requisito può essere rilassato in determinate circostanze, come nel caso di prodotti il cui impiego nei bambini sarebbe appropriato (potenziali trattamenti per la malattia di Alzheimer, per esempio), l'approccio generale è oggi che se un prodotto può essere utilizzato nei bambini deve prima essere testato nei bambini. Tuttavia, in alcuni casi, gli sponsor non riescono a effettuare queste prove. sfondo Anche se ci fossero precedenti tentativi stato quello di incoraggiare la sperimentazione di prodotti farmaceutici nei bambini, la regolamentazione efficace di studi pediatrici negli Stati Uniti può essere fatta risalire al Modernization Act Food and Drug Administration 1 del 1997, che per primo ha stabilito un incentivo per le imprese a condurre studi pediatrici. In cambio di realizzazione di studi per valutare la sicurezza e l'efficacia di singoli prodotti, nei pazienti in età pediatrica, i produttori avevano il diritto di chiedere una proroga di sei mesi di esclusiva di mercato del prodotto. Questo è stato ottenuto estendendo la protezione del brevetto di un prodotto o ritardando la successiva approvazione di versioni generiche del prodotto, o di un prodotto strettamente legato. Fino al 1998, la realizzazione di studi pediatrici sotto FDAMA era puramente volontaria. In quell'anno, però, la Food and Drug Administration ha emesso la sua Regola Pediatric 2. che ha incaricato la valutazione della sicurezza e l'efficacia dei prodotti in pazienti pediatrici, se ci si aspettava per essere utilizzato in un numero considerevole di bambini. Tuttavia, la regola è stata colpita da un tribunale distrettuale degli Stati Uniti nel 2002, sulla base del fatto di aver superato l'autorità della FDA 3. Nel frattempo, però, i migliori Pharmaceuticals for Children Act 4 erano venuti in vigore nel gennaio 2002. BPCA esteso gli incentivi previsti FDAMA, offrendo l'opportunità per gli sponsor di ottenere altri sei mesi di esclusiva di brevetti per i farmaci in-patent testati per uso pediatrico in risposta ad un & quot; richiesta scritta & quot; dalla FDA. Successivamente, nel 2003, il Pediatric Research Equity Act 5 è stata approvata dando l'autorità FDA chiaro a richiedere (e non solo richiesta) una valutazione pediatrica per alcune indicazioni quando un nuovo farmaco viene depositato un nuovo principio attivo, o per una nuova indicazione, forma farmaceutica, regime di dosaggio o la via di somministrazione per un prodotto esistente. Significativamente, PREA permesso la FDA a differire o rinunciare a richiedere studi pediatrici, sia in risposta a una richiesta da parte del produttore o di propria iniziativa. Le situazioni in cui potrebbe essere concesso un differimento includono quelle in cui attendere l'esito degli studi pediatrici ritarderebbe la disponibilità di un prodotto per pazienti adulti, o dove le preoccupazioni circa la sicurezza del prodotto nei bambini necessitano di un'ulteriore revisione dei dati per adulti prima di concedere il permesso per gli studi pediatrici. Una rinuncia per gli studi pediatrici potrebbe essere concessa in caso di studi pediatrici sono stati estremamente difficili o impossibili da eseguire (forse perché la popolazione di pazienti era troppo piccolo), in cui il prodotto non è mai stato suscettibili di essere utilizzati in un numero significativo di bambini, dove c'era la prova che il prodotto sarebbe pericoloso o inefficace nei bambini, o dove una formulazione farmacologica appropriata per l'uso nei bambini non poteva essere fatta. PREA e BPCA stati reauthorized e aggiornati dagli emendamenti della Food and Drug Administration Act 6 del 2007. Le modifiche relative alla PREA sono stati progettati per migliorare la FDA e la responsabilità richiedente per le valutazioni pediatrica approvato, comprese le valutazioni differite. Anche se l'originale PREA permesso valutazioni pediatriche per essere differita "fino a una certa data dopo l'approvazione," le modifiche FDAAA imposto la condizione che essi possono essere differiti solo se vi è "una linea temporale per il completamento di tali studi." Inoltre, FDAAA richiesto ai candidati di aggiornare la FDA ogni anno sullo stato delle valutazioni pediatriche differite. La FDA ha mantenuto il potere di rinunciare PREA valutazioni pediatriche per vari motivi, tra cui se "il richiedente può dimostrare che i tentativi ragionevoli per produrre una formulazione pediatrica necessario a tale fascia di età hanno fallito." Allo stesso tempo, però, FDAAA imposto il requisito aggiuntivo che se la FDA rinuncia l'obbligo PREA su questa base, il richiedente deve fornire alla FDA tutti i documenti giustificativi, e secondo la ricorrente sarà quindi rese disponibili al pubblico sul sito web della FDA. Un ulteriore requisito era che la FDA ha istituito un comitato interno con esperienza pediatrica per svolgere alcune attività sotto PREA e BPCA. Nella UE frattempo, norme che disciplinano lo sviluppo di medicinali per soddisfare le esigenze terapeutiche specifiche della popolazione pediatrica (definita come quella parte della popolazione di età compresa tra la nascita e 18 anni) sono state stabilite dal regolamento (CE) n 1901/2006 e 7 regolamento (CE) n 1902/2006 8 (noto congiuntamente come il regolamento pediatrico), entrato in vigore il 26 gennaio 2007. il regolamento pediatrico richiede che tutte le domande di autorizzazione all'immissione in commercio per includere i risultati degli studi effettuati nell'ambito di un piano di indagine pediatrica ( PIP), a meno che l'EMA ha concesso una deroga o un differimento. Le deroghe possono essere concesse se il prodotto è ritenuto probabile che sia inefficace o pericoloso nei pazienti pediatrici, se la malattia bersaglio si verifica solo nella popolazione adulta, o se il prodotto non rappresenta un beneficio terapeutico significativo rispetto alle terapie esistenti per i pazienti pediatrici. Risconti può essere concesso qualora sia opportuno condurre studi negli adulti prima che la popolazione pediatrica oppure quando gli studi pediatrica hanno una durata superiore rispetto agli studi negli adulti. Nel caso di prodotti tutelati sotto un certificato protettivo complementare o da un brevetto che si qualifica per la concessione di un certificato protettivo complementare, il regolamento pediatrico si applica alle domande di nuove indicazioni, nuove forme farmaceutiche e di nuove vie di somministrazione. Il regolamento pediatrico inoltre incaricato l'istituzione di un comitato pediatrico (PDCO) all'interno dell'Agenzia europea per i medicinali, composto da rappresentanti del Comitato dell'Agenzia per i medicinali per uso umano, gli Stati membri dell'UE, operatori sanitari e associazioni di pazienti. Il ruolo del PDCO è quello di valutare la progettazione di PIP, per dare il proprio parere delle richieste di deroga o differimento, e di dare il proprio parere sui dati ottenuti in un PIP. lettere di non conformità Secondo il sito web della FDA 9. un totale di 469 studi pediatrici ai sensi FDAAA sono stati completati tra il 27 settembre 2007 e 18 novembre 2013 (vedi tabella interattiva qui sotto). Tuttavia, in un numero limitato di casi, valutazioni pediatrici prescritti PREA non vengono completati in tempo, o affatto. Sezione 505B (d) (1) della Food and Drug Administration per la sicurezza e l'Innovazione Act del 2012 10 richiede la FDA per inviare una lettera di non conformità PREA agli sponsor che hanno: non è riuscito a presentare le loro valutazioni pediatriche richieste ai sensi PREA entro la scadenza finale; non è riuscito a chiedere o ottenere un rinvio o estensione differimento; o non è riuscito a richiedere l'approvazione per una formulazione pediatrica richiesto. La lettera non conformità richiede lo sponsor a rispondere per iscritto entro 45 giorni di calendario; la risposta può includere una richiesta di estensione differimento se applicabile. Sezione 505B (d) (1) afferma inoltre che la lettera non conformità e la risposta scritta dello sponsor saranno resi disponibili al pubblico sul sito web della FDA 60 giorni di calendario dopo l'emissione (con redazioni di eventuali segreti commerciali e informazioni commerciali riservate). Il prodotto che è oggetto di una lettera di non conformità può essere considerato male etichettato unicamente a causa di tale fallimento, e oggetto di una adeguata azione di contrasto, anche se tale azione non dovrebbe includere il ritiro del riconoscimento del prodotto. Nei casi in cui uno sponsor richieste un'estensione differimento, la FDA non inviare una lettera di non conformità PREA fino a quando non ha stabilito se concedere o negare la richiesta. Se uno sponsor ha chiesto una rinuncia, la FDA non inviare una lettera di non conformità o la risposta dello sponsor fino a quando non ha stabilito se la lettera è stata emessa per errore: se la richiesta rinuncia dello sponsor è stato concesso, la lettera di non conformità e la risposta dello sponsor non vengono pubblicati. Alla fine del febbraio 2014, un totale di 12 lettere non conformità era stato rilasciato, come mostrato nella tabella 2. Tabella 2. lettere non conformità classificate al 505B (d) (1) del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act le risposte degli sponsor individuali ' Oltre a fornire collegamenti a lettere di non conformità della FDA, il sito web della FDA fornisce collegamenti alle risposte dei singoli sponsor. La maggior parte delle lettere ribadire il pieno impegno delle imprese per studi pediatrici. I motivi più comuni addotte per la mancata presentazione di una valutazione pediatrica riguardano lo sviluppo di un protocollo appropriato; altre ragioni includono problemi di produzione e di questioni relative alla concorrenza dei generici. Ad esempio, nella risposta di Genzyme per PREA lettere di non conformità relativi alla sua urologica prodotto Renvela, del 24 maggio 2013, la società ha osservato che era stato in corrispondenza con la FDA su disegno dello studio pediatrico dal 2006 11. Nel frattempo, Genzyme presentato otto revisioni del suo disegno dello studio pediatrico in base al feedback da parte della FDA. In particolare, una lettera datata consiglio 17 febbraio 2011 conteneva ulteriori raccomandazioni sul disegno dello studio, pur richiedendo il rapporto studio clinico finale entro il 31 dicembre 2011. dell'accordo è stato finalmente raggiunto su un protocollo presentato il 16 novembre 2011, e nel maggio 2012, la prima il paziente ha acconsentito per lo studio. A partire da maggio 2013 ci fosse stata di 40 pazienti randomizzati negli Stati Uniti, e centri clinici in Europa si stavano preparando per l'avviamento. Attualmente, il database del Registro clinicaltrials. gov e risultati ha dettagli di uno studio di sicurezza e l'efficacia del carbonato di sevelamer in pazienti pediatrici hyperphosphatemic con malattia renale cronica che ha avuto inizio nel maggio 2012 e si stima da completare entro novembre 2015 12. Salix Pharmaceuticals, nella sua risposta ad una lettera di non conformità su Apriso (mesalazina) capsule, afferma semplicemente che "purtroppo, ha preso più tempo del previsto di sviluppare un design appropriato studio, formulazione pediatrica-fattibile, e regime di dosaggio per granuli di mesalazina in pazienti pediatrici ", e domande un'estensione differimento per lo studio pediatrico 13. In risposta pesantemente depennazione Nautilus Neurobiosciences 'ad una lettera di non conformità FDA PREA in materia di Change (diclofenac 50 mg polvere per soluzione orale) 14. la società discute il significato della frase "due diligence" nella formulazione del Federal Food, Drug, e Cosmetic Act requisito di che uno sponsor deve presentare "prove che gli studi sono in corso o saranno condotte con la dovuta diligenza e nel più breve tempo possibile", al fine di sostenere un differimento o estensione differimento. La società conclude che "due diligence" implica un certo livello di ragionevolezza e in questo contesto osserva che doveva dedicare una parte significativa delle proprie risorse finanziarie limitate per combattere la minaccia della concorrenza dei generici al prodotto. In queste circostanze "E 'stato ragionevole rinviare l'programmi di sviluppo pediatrico perché non abbiamo potuto sapere se avremmo le risorse per finanziare il programma di sviluppo pediatrico o addirittura, completare lo studio clinico pediatrico che era stato avviato". relazione annuale dell'UE Nella UE, una procedura piuttosto diverso è adottato per le aziende che non sono riusciti a rispettare il regolamento pediatrico evidenziazione. L'articolo 50 (1) del regolamento stabilisce che, almeno una volta all'anno, la Commissione europea deve pubblicare un elenco delle aziende e dei prodotti che hanno beneficiato da uno qualsiasi dei premi e degli incentivi contenuti nel regolamento "e le aziende che hanno non ha rispettato uno degli obblighi del presente regolamento "[enfasi aggiunta]. La relazione più recente, pubblicato nel mese di aprile del 2013, copre il calendario anno 2012 15. A differenza degli anni precedenti, la relazione contiene informazioni sugli studi differita, con prove che alcuni rapporti di questi studi non sono stati presentati; una panoramica del completamento dei piani pediatrica; e un nuovo registro per registrare le scadenze della immissione sul mercato. L'articolo 16 del regolamento pediatrico richiede alle aziende farmaceutiche di presentare domande di PIP e / o di una rinuncia al più tardi quando gli studi di farmacocinetica sono stati completati negli adulti & ndash; di solito verso la fine della fase I. presentazione tardiva di PIP / applicazioni rinuncia sono incluse nella relazione annuale, se vi è stato un ritardo superiore a sei mesi. La tabella 3 mostra comunicazioni non giustificato ritardo di applicazioni per PIP o rinunce nel 2012. Tabella 3. non giustificata presentazione tardiva delle domande di PIP o rinunce nella UE nel 2012 Tamiflu (oseltamivir fosfato) Fonte: relazione dell'Agenzia europea per i medicinali alla Commissione europea, aprile 2013, allegato 9 Così come pubblicare i nomi delle aziende che non sono riusciti a rispettare il regolamento pediatrico, la Commissione ha il potere di imporre sanzioni pecuniarie per violazioni del regolamento (e per altri aspetti della legislazione farmaceutica). Le infrazioni rilevanti sono indicate ai punti 24 e 28 dell'articolo 1 del regolamento (UE) 488/2012 16. Tuttavia, ad oggi, nessuna procedura di infrazione è iniziata sulle questioni rilevanti per il regolamento pediatrico 17. Poiché gli organi coinvolti metabolismo dei farmaci e l'escrezione, come il fegato o reni, sono meno sviluppati nei bambini che negli adulti, il dosaggio di un adeguato medicina per un bambino non può essere calcolato semplicemente modifica della dose per adulti per compensare la differenza di dimensioni fisiche. Studi volti a determinare il dosaggio appropriato in ogni fascia d'età sono quindi essenziali. Altrettanto importanti sono gli studi volti a identificare la presentazione ottimale di una medicina per l'uso nei bambini. La legislazione negli ultimi 20 anni, è andato un modo considerevole per assicurare che tali studi sono eseguiti, anche se chiaramente un piccolo numero di aziende hanno incontrato difficoltà nel soddisfare i loro obblighi in questo senso. Quali saranno i prossimi 20 anni portare? E 'difficile essere precisi, ma l'uso appropriato dei farmaci nei neonati e nei bambini, per non parlare di altri gruppi vulnerabili come gli anziani, senza dubbio continuerà a migliorare. Una legge di modifica della Federal Food, Drug, and Cosmetic Act e il Public Health Service Act di migliorare la regolamentazione dei prodotti alimentari, farmaci, dispositivi e prodotti biologici, e per altri scopi, accessibile 27 febbraio 2014, www. fda. gov/ downloads / sulla normativa / Legislazione / FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct / SignificantAmendmentstotheFDCAct / FDAMA / FullTextofFDAMAlaw / UCM089145.pdf Regolamento prevede che i produttori di valutare la sicurezza e l'efficacia di nuovi farmaci e prodotti biologici in pazienti pediatrici, Federal Register. 2 dicembre 1998 63, 231, 66.631-66.672 3.US giudice getta fuori regola pediatrica, Scrip World News farmaceutica. 30 Ott 2002 5.An legge di modifica della Federal Food, Drug, and Cosmetic Act per autorizzare la Food and Drug Administration per richiedere certa ricerca sui farmaci utilizzati nei pazienti pediatrici. http://www. fda. gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM077853.pdf accede 27 febbraio 2014 6.An legge di modifica della Federal Food, Drug, and Cosmetic Act di rivedere e approfondire i programmi user-fee per la prescrizione di farmaci e dei dispositivi medici, per migliorare le autorità postmarket della Food and Drug Administration per quanto riguarda la sicurezza dei farmaci , e per altri scopi. http://www. gpo. gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ85/pdf/PLAW-110publ85.pdf accede 27 febbraio 2014 7.Regulation (CE) n 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 dicembre 2006 relativo ai medicinali per uso pediatrico e che modifica il regolamento (CEE) n 1768/92, la direttiva 2001/20 / CE, la direttiva 2001/83 / CE e del regolamento (CE) n 726/2004, Gazzetta ufficiale dell'Unione europea. 27 Dicembre 2006, L 378 / 1-19 8.Regulation (CE) n 1902/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 20 dicembre 2006 che modifica il regolamento 1901/2006 relativo ai medicinali per uso pediatrico, Gazzetta ufficiale dell'Unione europea. 27 Dicembre 2006, L 378 / 20-21 9.US Food and Drug Administration - Ripartizione degli studi pediatrici FDAAA completati, accessibili 27 febbraio 2014, www. fda. gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm190622.htm 10.An legge di modifica della Federal Food, Drug, and Cosmetic Act di rivedere e approfondire i programmi user-fee per la prescrizione di farmaci e dispositivi medici, per stabilire programmi userfee per i farmaci generici e biosimilari, e per altri scopi, accessibile 28 febbraio 2014 , http://gpo. gov/fdsys/pkg/PLAW-112publ144/pdf/PLAW-112publ144.pdf 11.Letter da Melanie Govignon, Associate Principal, Regulatory Affairs presso Genzyme a Norman Stockbridge, direttore della Divisione di cardiovascolari e renali prodotti a CDER, del 24 maggio 2013, www. fda. gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM366093.pdf accede 3 marzo 2014 12.An efficacia e la sicurezza di studio di sevelamer carbonato in Hyperphosphatemic pazienti pediatrici con malattia renale cronica, NCT01574326, accessibili 3 marzo 2014, http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01574326?term=Renvela+pediatric&rank=1 13.Letter da Benjamin M Burgin, direttore associato, Regulatory Affairs presso Salix Pharmaceuticals a Donna Griebel, Direttore della Divisione di Gastroenterologia ed errori congeniti Prodotti a CDER, 25 luglio 2013, www. fda. gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources /UCM367965.pdf accede 3 marzo 2014 14.Letter da William R Maichle, CEO di Nautilus Neurosciences a Eric Bastings, direttore della Divisione di Neurologia prodotti a CDER, il 14 agosto 2013, www. fda. gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM370812.pdf. letta 3 marzo 2014 15.European Medicines Agency, relazione alla Commissione europea sulle aziende e prodotti che hanno beneficiato di uno qualsiasi dei premi e incentivi nel regolamento pediatrico e sulle aziende che non sono riusciti a rispettare uno degli obblighi del presente regolamento, 30 Aprile, 2013 , http://ec. europa. eu/health/files/paediatrics/2012_report_paed_regulation. pdf Regolamento 16.Commission (UE) n 488/2012 dell'8 giugno 2012, che modifica il regolamento (CE) n 658/2007 relativo alle sanzioni pecuniarie in caso di violazione di determinati obblighi connessi con le autorizzazioni all'immissione in commercio rilasciate a norma del regolamento (CE) 726/2004 del Parlamento europeo e Parlamento e del Consiglio, Gazzetta ufficiale dell'Unione europea. 9 Giugno 2012, L 150 / 68-70 comunicazione 17.Personal, Agenzia europea per i medicinali, 4 febbraio 2014 Dr Peter Charlish è un analista principale per Informa Business Information, l'editore di Scrip Regulatory Affairs. 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